Fra interferon til betainterferon
En satsning på mennesker med MS
Her finder du historien bagom forskningen omkring interferoner og udviklingen af et lægemiddel, i dette tilfælde interferon beta-1b.
Interferoner identifieres
Interferoner er naturligt forekommende stoffer, som blev identificeret for første gang i 1957. De produceres af celler, der er blevet inficeret af virus eller visse bakterier og i nærværelse af immunstimulerende faktorer. De kan hæmme virusvæksten og er effektive ved behandling af visse cancerformer.
I menneskekroppen produceres mange forskellige typer interferoner, men de, der er af størst interesse for os, er alfa fra hvide blodlegemer, beta fra fibroblaster og gamma fra et særligt hvidt blodlegeme, der kaldes lymfocyt.
Disse tre interferoner fungerer som immunsystemets ”budbærermolekyler” og er aktive i MS-sygdommens autoimmune ”angreb” på kroppens eget væv. De forskellige interferoners regulerende effekter på immunsystemet adskiller sig signifikant fra hinanden. Alfa- og beta-interferon kan hæmme et lokalt immunforsvar, mens gamma-interferon kan forstærke det, hvilket fremgik meget tydeligt i nedenstående beskrevne forsøg fra 1985.
Denne grundlæggende forskel er nøglen til MS-behandling med interferoner.
Forsøg med gamma-interferon stoppes
Et klinisk forsøg, som havde til formål at finde ud af gamma-interferons effekter på MS, blev stoppet dramatisk i 1985 (ref 1). I stedet for at forbedre MS-symptomerne forårsagede lægemidlet en kraftig forværring. Efter en måneds behandling med gamma-interferon ramtes næsten 40 % af patienterne i forsøget af et attak. Denne tydelige evne til at stimulere sygdomsaktiviteten var et meget vigtigt fund for forståelsen af sygdommens patofysiologi.
Inden da havde en undersøgelse med naturligt beta-interferon givet lovende resultater. Lægemidlet skulle dog injiceres i rygmarven (intratekal indgivelse) – hvilket naturligvis ikke var særlig praktisk ved langvarig behandling (ref 2). Desuden testedes andre forbindelser, som på forskellige måder påvirker immunsystemet, men resultaterne var utilfredsstillende. Forskerne besluttede at afprøve beta-interferon igen. Lad os se på årsagerne til deres interesse.
Gen i beta-interferon klones
På tidspunktet for forsøget i 1985 havde forskerne allerede arbejdet i 5 år med at udvikle beta-interferonets terapeutiske potentiale. I 1980 havde genteknikeksperter klonet beta-interferongenet med bakterier og derefter modificeret, forbedret og stabiliseret det til et rekombinant beta-interferon, interferon beta-1b.
Dette nye produkt havde samme aktivitet som naturligt humant beta-interferon, men i en mere stabil form. Derfor forudså man, at dette interferon hurtigt ville løse de problemer med adgang, styrke og renhed, som var opstået i tidligere kliniske undersøgelser med naturlige interferoner (ref 3).
For at teste denne hypotese indledtes en lille pilotundersøgelse, som ville klarlægge, hvordan interferon beta-1b fungerer på molekylært niveau, hvor stor dosis menneskets krop tåler, og eventuelle terapeutiske fordele ved at anvende interferon beta-1b i behandlingen af attakvis MS (ref 4).
Banebrydende resultat
Fundene fra denne pilotundersøgelse bekræftedes i 1991 via en banebrydende 3-årig fase-III-undersøgelse. I dette forsøg, som blev gennemført over hele USA og Canada, undersøgte man sikkerheden ved behandling af attakvis MS med høje doser interferon beta-1b (ref 5). Effekten af behandlingen måltes både med kliniske parametre og med magnetisk resonanstomografi (MR) - en meget avanceret teknik, som gør det muligt at overvåge MS-læsionernes antal, alder (nye eller gamle) og type (aktive eller passive)(ref 6).
Interferon beta-1b bliver tilgængelig som lægemiddel
Mange af de patienter, der deltog i dette oprindelige forsøg, var i behandling i yderligere 2 år.
De positive resultater fra de 2- og 3-årige forsøg førte til, at den amerikanske lægemiddel- og levnedsmiddelstyrelse den 23. juli 1993 godkendte interferon beta-1b som det første nye lægemiddel til behandling af MS.
Interferon beta-1b videreudvikles
I februar 1999 blev interferon beta-1b det første tilgængelige lægemiddel til behandling af sekundær progressiv MS.
Interferon beta-1b blev godkendt i Europa, efter at et uafhængigt rådgivende nævn stoppede en pivotal undersøgelse i et tidligt stadium og anbefalede, at alle patienter, som fik placebo, skulle gå over til interferon beta-1b (ref 7). Forsøget viste, at interferon beta-1b ved sekundær progressiv MS forsinker sygdommens udvikling 9-12 måneder. Vigtigt var også, at tiden til afhængighed af kørestol blev forlænget med op til 1 år.
Ved den sekundære progressive form af MS er lægemiddelstyrelsens rekommendation i dag at give interferon beta-1b til patienter med aktiv sygdom som har haft attakker indenfor de seneste to år.
Udviklingen af interferon beta-1b, fra rekombinante gener til klinisk praksis, udgør et betydeligt skridt fremad i vor forståelse af den patologi, der ligger til grund for MS-sygdommen.
Referencer
1 Panitch HS, Haley AS et al. Exacerbations of multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. The Lancet 1987;893-894
2 Jacobs LD, O’Malley J et al. Intrathecal interferon reduces exacerbations of multiple sclerosis. Science 1981;214:1026-1028.
3 Knobler RL, Panitch HS et al. Systemic alpha-interferon therapy of multiple sclerosis. Neurology (Cleveland) 1984;34:1273-1279.
4 Johnson KP, Knobler RL et al. Recombinant human beta interferon treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: pilot study results [abstract]. Neurology 1990;40 (suppl.1):261.
5 IFNB Multiple Sclerosis study group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I: Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61.
6 Paty DW, Li DKB et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II: MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-66.
7 European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. The Lancet. 1998;352:1491-1497.
